In einem Interview erklärt Mindy Leffler, Geschäftsführerin für qualitative Forschung und Psychometrie bei Emmes Endpoint Solutions, wie klinische Studien für seltene Krankheiten wie die Duchenne-Muskeldystrophie besser gestaltet werden können. Besonders schwierig sind dabei traditionelle Bewertungskriterien (Endpunkte), weil die Patientengruppen sehr klein und unterschiedlich sind. Unklare oder negative Ergebnisse in Studien können sowohl auf eine mangelnde Wirksamkeit des Medikaments als auch auf methodische Probleme hinweisen. Für Teilnehmer und ihre Familien, die oft jahrelang an solchen Studien teilnehmen, ist es daher besonders wichtig, dass auch kleine Fortschritte oder Veränderungen bei der Krankheit zuverlässig erfasst werden. Heterogene Patientengruppen gibt es zwar sowohl bei seltenen als auch bei häufigen Krankheiten, aber bei kleinen Gruppen ist es viel schwerer, solche Unterschiede auszugleichen.
Im März 2024 hat Emmes Endpoint Solutions einen ersten Plan zur Qualifizierung der sogenannten Duchenne Video Assessment (DVA) bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA eingereicht. Diese Methode bewertet den Verlauf und die Schwere der Duchenne-Muskeldystrophie anhand von Videos, die zu festgelegten Zeitpunkten aufgenommen werden. Geschulte Prüfer bewerten diese Videos nach vorgegebenen Kriterien, ohne zu wissen, welcher Patient zu welchem Zeitpunkt behandelt wurde. Die Aufnahmen erfolgen zu Hause, in der gewohnten Umgebung der Patienten. Dies ist ein wichtiger Schritt hin zu dezentralisierten klinischen Studien, die weniger Verzerrungen unterliegen als herkömmliche Studien. Die FDA wird voraussichtlich bis Juli 2024 ein erstes Feedback geben. In den nächsten zwei Jahren werden weitere Daten gesammelt und analysiert. Sollte die DVA-Qualifizierung genehmigt werden, könnte sie nicht nur in Studien zur Duchenne-Muskeldystrophie eingesetzt werden, sondern auch als Vorbild für andere seltene Krankheiten dienen, bei denen Videoaufnahmen als Hauptbewertungskriterium genutzt werden.
Im Gespräch mit Mindy Leffler wird deutlich, dass es keine klaren Trends bei den Bewertungskriterien in klinischen Studien gibt, aber immer mehr Experten die Probleme bestehender Methoden erkennen und nach Lösungen suchen. Wichtige Fragen sind etwa: Können bestehende Bewertungskriterien auch kleine, aber klinisch bedeutsame Veränderungen erkennen? Gibt es gerechte Möglichkeiten zur Teilnahme an Studien? Und wie lassen sich Leistungen der Patienten zu Hause und in der Klinik besser vergleichen? Die DVA-Methode setzt genau hier an, indem sie die täglichen Funktionen der Patienten zu Hause erfasst.
Diese Probleme betreffen zwar nicht nur seltene Krankheiten, aber bei kleinen Patientengruppen sind sie besonders schwerwiegend. So sind Studien zu häufigen Krankheiten oft geografisch weiter verteilt, was die Reisezeit für Teilnehmer reduziert. Heterogene Patientengruppen gibt es zwar in beiden Fällen, aber bei kleinen Gruppen sind solche Unterschiede viel schwieriger auszugleichen. Besonders bei seltenen Krankheiten kommen weitere Herausforderungen hinzu, wie etwa die Tatsache, dass viele dieser Krankheiten mehrere Organsysteme betreffen. Zudem fehlen oft spezifische Bewertungskriterien für bestimmte seltene Krankheiten.
Welche zwei Hauptprobleme gibt es bei der Festlegung traditioneller Bewertungskriterien für seltene Krankheiten? Zum einen passen viele bestehende Bewertungskriterien nicht zu dem, was für die betroffenen Familien wirklich wichtig ist. Zum anderen werden oft Bewertungskriterien aus anderen Krankheiten übernommen, was zu einer mangelnden Empfindlichkeit führen kann.
Warum ist die Einreichung des DVA-Qualifizierungsplans bei der FDA so bedeutend für die Zukunft klinischer Studien? Durch die Einreichung wird ein Dialog mit den Aufsichtsbehörden eröffnet, der die Möglichkeit diskutiert, Videoaufnahmen als Haupt- oder Nebenzielkriterium in klinischen Studien zu nutzen. Bisher wurden Videos oft nur anekdotisch verwendet, um Druck auf die Behörden auszuüben. Die DVA-Methode bietet jedoch eine durchgehende Audit-Trail, eine Qualitätskontrolle der Videos, ein Schulungs- und Zertifizierungsprogramm für Prüfer sowie eine validierte Methode zur Quantifizierung. Dies unterscheidet sie von bisherigen Ansätzen.
Wie unterstützt das Qualifizierungspaket sinnvollere Bewertungskriterien und die Erforschung seltener Krankheiten? In den letzten zehn Jahren sind in Studien zur Duchenne-Muskeldystrophie über 40 Medikamente gescheitert, weil sie ihre Hauptzielkriterien nicht erreichten. Jede dieser Studien steht für Familien, die Zeit, Geld und viel persönliches Engagement investiert haben – oft mit enttäuschenden oder unklaren Ergebnissen. Wenn wir die Probleme bestehender Bewertungskriterien anerkennen und an besseren Methoden arbeiten, können wir vermeiden, dass Familien erneut jahrelang auf klare Antworten zu Medikamentenwirkungen warten müssen. Die Einreichung des DVA-Plans fördert diesen Dialog auch für andere seltene Krankheiten und bietet die Chance, ähnliche Probleme dort zu lösen. Außerdem wurde die DVA-Methode bereits auf andere Anwendungen übertragen, etwa zur zuverlässigen Bewertung der Kommunikationsfähigkeit bei Kindern, die kaum oder nicht sprechen können. Diese Methode könnte auch anderen Patientengruppen zugutekommen.
Wie könnte sich das klinische Studienumfeld für seltene Krankheiten in den nächsten fünf Jahren entwickeln? Drei zentrale Entwicklungen sind denkbar: Erstens müssen klinische Studien dezentraler werden, um die Lebensqualität der Teilnehmer zu erhalten, die Datenerfassung zu verbessern und die Chancengleichheit für Familien mit seltenen Krankheiten zu erhöhen. Zweitens sollten wir Bewertungskriterien nutzen, die die tatsächlichen Fähigkeiten der Patienten im Alltag widerspiegeln – nicht nur in der Klinik. Drittens sollten frühe Studien nicht nur als reine Sicherheitsstudien betrachtet werden, sondern als Chance, die Eignung, Empfindlichkeit und Bedeutung vorgeschlagener Bewertungskriterien aus Patientensicht zu überprüfen. So können wir vermeiden, dass spätere Studien unnötige Fehler machen, weil die Bewertungskriterien nicht passend waren. Dies kann auf rigorose und vorab festgelegte Weise geschehen, um empirische Schlussfolgerungen zu ziehen.
Zur Interviewpartnerin: Mindy Leffler ist Geschäftsführerin für qualitative Forschung und Psychometrie bei Emmes Endpoint Solutions. Sie hat einen Hintergrund in Projektmanagement, Softwareentwicklung und Informationsarchitektur. Als ihr Sohn Aidan, damals 14 Jahre alt, an Duchenne-Muskeldystrophie erkrankte, entwickelte sie ein Programm zur Erfassung von Patientendaten (Patient-Reported Outcomes, PRO). Dieses Programm spielte eine entscheidende Rolle bei der Zulassung von EXONDYS51, dem ersten von der FDA zugelassenen Medikament für Duchenne. Als Aidans Krankenkasse die Kostenübernahme für EXONDYS51 verweigerte, lieferte das von Mindy gesammelte Datenmaterial innerhalb von 24 Stunden den Beweis für die Notwendigkeit des Medikaments – ohne dass ein formeller Widerspruchsprozess nötig war. Später gründete sie das Unternehmen Casimir, das Patientenerfahrungen in valide Daten umwandelte. Aktuell arbeitet sie an der Validierung der DVA-Methode.
