Die Huntington-Gemeinschaft feierte letzten Monat einen wichtigen Erfolg, als eine Gentherapie zeigte, dass sie den Verlauf der neurologischen Erkrankung verlangsamen kann. Die Ergebnisse der Phase 1/2-Studie von uniQure mit dem Wirkstoff AMT-130 haben nicht nur die Hoffnung auf eine wirksame Behandlung gestärkt, sondern auch das Vertrauen in eine zentrale Hypothese der Huntington-Forschung erneuert: dass die Reduzierung eines schädlichen Proteins helfen kann, die Symptome zu lindern. „Neben uniQure gibt es vielversprechende Ansätze, die idealerweise das Ziel von der bloßen Symptomkontrolle zur effektiven Krankheitsbekämpfung verschieben“, sagte Amy Gray, Präsidentin und CEO der Huntington’s Disease Society of America, in einer E-Mail. Die Huntington-Forschung hat in der Vergangenheit mehrere enttäuschende Arzneimittel-Niederlagen erlebt. Für eine Weile schien es, als ob die Gentherapie von uniQure ebenfalls scheitern könnte. Im Jahr 2022 wurde die Phase 1/2-Studie unterbrochen, nachdem drei Patienten in der Hochdosisgruppe schwere neurologische Nebenwirkungen erlitten, die wahrscheinlich auf das chirurgische Verfahren zurückzuführen waren, das die Therapie tief in den am stärksten betroffenen Teil des Gehirns bringt. Die betroffenen Teilnehmer erholten sich jedoch, und die Studie konnte fortgesetzt werden. Die Gentherapie von uniQure verwendet einen viralen Vektor, um ein Gen zu liefern, das eine miRNA kodiert, die an das Huntingtin-Protein bindet und dessen Spiegel reduziert. Dieses Protein ist entscheidend für die richtige Nervenfunktion. Die Huntington-Krankheit ist mit einer Mutation im Huntingtin-Gen verbunden, und Menschen mit dieser Erkrankung produzieren eine mutierte Form des Proteins, die schädliche Klumpen im Gehirn bildet, die vermutlich die Krankheit vorantreiben. Im Gegensatz zu anderen Behandlungen, wie z.B. WVE-003 von Wave Life Sciences, einem allelselektiven Antisense-Oligonukleotid, das sich nun auf eine registrierende globale Studie vorbereitet, unterscheidet AMT-130 nicht zwischen gesunden und mutierten Formen des Proteins. Stattdessen zielt es darauf ab, beide zu reduzieren. Es ist noch nicht klar, ob die Reduzierung des gesunden Proteins downstream-Effekte haben wird. Die jüngste uniQure-Studie erreichte ihr primäres Ziel, indem sie den Krankheitsverlauf auf einer Standard-Komposit-Skala über 30 Monate um 75% reduzierte. Der Fortschritt wurde mit einer externen Kontrollgruppe ähnlicher Patienten aus einem Huntington-Krankheitsregister verglichen. „Ich glaube, dass diese bahnbrechenden Daten die überzeugendsten in diesem Feld sind und die potenziellen krankheitsmodifizierenden Effekte bei der Huntington-Krankheit unterstreichen, bei der ein dringender Bedarf besteht“, sagte Dr. Sarah Tabrizi, Professorin für klinische Neurologie, Direktorin des University College London Huntington’s Disease Centre und gemeinsame Leiterin der Abteilung für neurodegenerative Erkrankungen, in einer schriftlichen Erklärung. UniQures Medikament ist eines von mehreren Huntington-Kandidaten, die das Huntingtin-Protein ins Visier nehmen, obwohl sich ihre Methoden unterscheiden. PTC Therapeutics entwickelt ein kleines Molekül, PTC-518, das sich derzeit in Phase 2 befindet. Es zeigte kürzlich ebenfalls Erfolg, indem es sein primäres Ziel erreichte, die Spiegel des Huntingtin-Proteins im Blut in einer 12-wöchigen Studie zu reduzieren. Roche und Ionis Pharmaceuticals entwickeln weiterhin ihr Huntingtin-senkendes Medikament Tominersen, während sie nach einer Nische suchen, nachdem eine Phase-3-Studie im Jahr 2021 gescheitert ist. Das Medikament schien zunächst die Symptome bei den häufigsten Dosierungen zu verschlimmern, doch spätere Analysen zeigten einen potenziellen Nutzen bei einer Untergruppe jüngerer Patienten in einem früheren Stadium. Eine gezielte Studie mit dieser Gruppe läuft. In Zukunft muss uniQure beweisen, dass AMT-130 Ergebnisse liefern kann, die über die kleine Gruppe von 29 Patienten in der jüngsten Studie hinausgehen. Fragen bleiben auch, ob die krankheitsmodifizierenden Effekte dauerhaft sein werden oder ob neue Sicherheitsprobleme auftreten könnten. Dr. Walid Abi-Saab, der medizinische Direktor von uniQure, sagte in einer Pressemitteilung, dass die Unternehmensvertreter glauben, dass das Medikament das Potenzial hat, die Behandlung von Menschen mit Huntington zu revolutionieren, und uniQure beabsichtigt, im ersten Quartal 2026 eine Zulassung durch die FDA zu beantragen, was zu einer Markteinführung später im Jahr führen könnte. Die Skalierung des Medikaments, um mehr Patienten zu erreichen, wird jedoch eine Herausforderung sein, und wie viele Einmal-Gentherapien wird AMT-130 voraussichtlich zu einem hohen Preis kommen, was möglicherweise Fragen der Erschwinglichkeit aufwirft. Aber dies ist nicht die erste Gentherapie von uniQure. Das Unternehmen erhielt 2022 die Zulassung für die weltweit erste Gentherapie gegen Hämophilie B, Hemgenix, die von CSL Behring vermarktet wird. Wenn sich die Ergebnisse von AMT-130 im Laufe der Zeit bestätigen, könnten Menschen, die die behindernden und fortschreitenden kognitiven, motorischen und psychiatrischen Symptome der Krankheit erfahren, Jahre an Unabhängigkeit und Funktion gewinnen, die sie normalerweise nicht erwarten würden, sagte Gray. „Wir sind uns jedoch sehr bewusst, dass es noch weitere Schritte gibt und diese vorläufigen Ergebnisse Ergebnisse einer Studie sind, noch keine zugelassene Therapie“, bemerkte sie.